Reunion Anual del GATLA 2018

El lunes 24/09 se llevó la reunión anual del GATLA en el Instituto Universitario del Hospital Italiano.

 

La reunión anual contó con dos grupos de trabajo, el de adultos y el pediátrico. Se deja aquí una síntesis de las presentaciones relizadas.

 

GRUPO PEDIÁTRICO 

Leucemia Mieloblástica Aguda

La Dra. Alejandra Deana en nombre de la Comisión de LMA Pediátrica presentó el Ensayo sobre la “Guía de tratamiento de LMA Pediátrica 9-LMA´18”, activo desde marzo del corriente año. Este protocolo pone especial énfasis en la estratificación por grupos de riesgo basada en el estudio citogenético y de biología molecular. Incorpora el Trasplante de Médula Ósea Alogénico como una posibilidad terapéutica en pacientes de muy alto riego (VHR) y una randomización para cada grupo de riesgo en la Fase de Intensificación en dos ramas comparativas entre HD-AraC y Fludarabina.  El registro de pacientes se realiza online, se explicó el llenado de las hojas de reporte de datos, toxicidad, seguimiento y formulario de trasplante. También se presentó el uso de nuevas drogas en LMA.

Por la Comisión de LMAP presentó la Dra. Lorena Moran las nuevas guías de tratamiento para LPA-P en consorcio con el grupo CLEHOP para Latinoamérica. Se hizo un repaso de la misma basada en un caso clínico. Con tal fin se presentaron criterios de inclusión, diagnóstico y tratamiento según riesgo. Y, sobre el final, se hizo un repaso de la farmacocinética y farmacodinamia del ATO. Quedando a disposición para cualquier consulta.

Linfoma Hodgkin

Se ha presentado el análisis de la experiencia de la Comisión de LH pediátrico 2012-2018 gracias a la colaboración del Departamento de protocolos no patrocinados del HIBA, del estadistólogo Dr.  Sergio Terrasa y el especialista en sistemas Niclolás Montagnoli. Además de este análisis los especialistas de St. Jude han supervisado nuestro análisis validándolo.

Experiencia 11-EHP-12: 155 pacientes ingresados, 133 entraron en el análisis. Los que no ingresaron fue por estar en tratamiento o seguimiento muy corto para el análisis.

Resultados:

Todos los pacientes incluidos en el protocolo cuentan con un diagnóstico anátomo-patológico complementado por inmunohistoquímica.

Todos los pacientes mantuvieron su estadio y riesgo luego de la valoración central de las hojas de denuncia. Las estadificaciones y respuestas que generaron controversias locales fueron derivadas para ser valoradas por la comisión.

El 95% de los pacientes del RB no requirieron RDT.

El 72% de los pacientes del RI no requirieron RDT.

El 35% de toda la población de pacientes no recibió radioterapia.

El 20% de los pacientes del RI presentaron afectación bulky del mediastino, de ellos el 58% no recibió radioterapia. La SG y SLE en el RI lograda es de 100% y 90,9% en la proyección a 5 años respectivamente.

El 78% de los pacientes de RA presentaron E IIIB y IV, el 30% afectación EN siendo la principal pulmonar (87,5% de los pacientes con afectación pulmonar no recibió RDT). La SG y SLE en el RA lograda es de 91,1% y 84,4% en la proyección a 5 años respectivamente. Los pacientes del RA que lograron RC luego de 2 OEPA evidenciaron una mejor SLE en la proyección a 5 años respecto a los que lograron RP.
El 82% de los pacientes de toda la experiencia fue valorado por PET/TC.

La SG y SLE en el RB lograda es de 100% y 94,4 % en la proyección a 5 años respectivamente.

La SG y SLE para toda la población de pacientes lograda es de 93,79% y 87,6% en la proyección lograda a 5 años respectivamente.

Se proyecta presentar y publicar esta experiencia. Todos quienes estuvieron involucrados en el trabajo con la comisión irán como corresponde como autores.  

 Linfoma No Hodgkin Pediátrico

La presentación correspondiente a Linfoma no Hodgkin se encuadró en:

  • Aclaración de presentación de los anexos para declaración de pacientes en formato Word. (Dra. Ferraro)
  • Resultados hasta la fecha de la Guía de tratamiento que se inició en enero de 2017. (Dra. Soria)
  • Presentación de proyecto de estudio de pacientes con LNH B maduro para estudio por FISH de Doble Hit (MYC y/o BCL2 y BCL6) en el Hospital de Niños por la Dra. De Matteo. (Dra. Gutiérrez)
  • Presentación de situación actual del tratamiento y nuevas drogas en el tratamiento de LNH pediátrico haciendo foco en el paciente Recaído/ Refractario. (Dra. D´Aloi)

Presentación de resultados:

Ingresaron 58 pacientes evaluables, edad entre 1y 18 años, en el período comprendido entre noviembre de 2016 y septiembre de 2018. Fueron 32p (53%) Linfomas B Maduros, 6p (11%) Linfomas Anaplásicos y 20p (36%) Linfomas Linfoblásticos. Dicha distribución es similar a la reportada en registros internacionales.

Distribución de pacientes por centros:

CENTRO

N

%

HUA

3

5.17

HNSF

3

5.17

VILELA

2

3.44

HNOA

1

1.72

MI SALTA

1

1.72

INCOR

2

3.44

HPE

5

8.62

BAREYRO POSADAS

3

5.17

LUDOVICA

4

6.89

ROSARIO

1

1.72

NOTTI

4

6.89

B. BLANCA

1

1.72

SAN LUCAS NQN

1

1.72

HIBA

2

3.44

HNBA

25

43.1

Linfomas B Maduros:

De los 32 p ingresados, 17p (53%) fueron Linfomas de Burkitt (LB), 2p (6%) LLA B Madura, 13p (41%) Linfoma Difuso a Grandes Células B (LDGCB).  Presentan SNC + 5p (16%), los cuales 3 presentaron LCR +, 1p compromiso intramedular y 1p intracerebral. Médula Ósea + 6p (19%), de ellos 2p fueron LLA B Madura. Presentaron LDH >500 21p, entre 500 y 1000 6p, y >1000 4p, 1p no presenta datos. Todos los pacientes con LDH >1000 fueron LB (p0.044), sin presentar asociación con las demás variables. Fueron Riesgo 1 1p, R2 9p, R3 11p, R4 7p, R4Z 4p. La media de leucocitos y hemoglobina fueron normales para todos los pacientes presentando plaquetopenia 2 pacientes con LLAB madura presentaron plaquetopenia (11000-61000) y un paciente con compromiso de MO 15000. Fallecen 2 pacientes: 1 por sepsis, 1 por recaída de su enfermedad (Dx 28/8/17, fallece 5/11/17)

Linfomas Linfoblásticos:

Ingresaron 20p siendo 15 (75%) LLT, 3p (15%) y 2 (10%) sin datos. La Media de edad fue de 7.05 años (r 1.58-15.36a.) 2 p presentaron SNC+ y 3p MO+. 2p fueron estadios 1 y 6p Estadios III-IV, el resto no figura el dato en la declaración.

Linfomas anaplásicos:

Ingresaron 6p cuya media de edad fue de 8,89a (r4,99-10,93a). Declarados con CD 30+ 4p. 1p no logra la RC. La media de leucocitos, hemoglobina y plaquetas fueron en todos los pacientes normales y todos tuvieron SNC-.

Presentación de situación actual del tratamiento y nuevas drogas:

pSLE 85% pero…

  • Toxicidad aguda y a largo plazo
  • Segundas enfermedades malignas
  • Las recaídas en LNH se asocian con malos resultados
  • Anticuerpos monoclonales: Anti CD 20 (Rituximab, Yttrium Ibritumomab Tiuxetan)
  • Anticuerpos conjugados: Anti CD 30 (Brentuximab vedotin)
  • Análogos de Nucleósidos: Nelarabine
  • Inhibidores del proteosoma: Bortezomib
  • Inhibidores de la Histona deacetilasa: Vorinostat, Romidepsin, Belinostat
  • Inhibidores de moléculas pequeñas: Crizotinib, Ibrutinib, Idelalisib
  • Linfocitos T citotóxicos

Anticuerpos monoclonales: Anti CD 20

  • Rituximab en un anticuerpo monoclonal quimérico (murino/humano)
  • Yttrium Ibritumomab Tiuxetan: Acs monoclonal unido a una sustancia radioactive (itrio-90)
  • Otros: obinutuzumab, ofatumumab, veltuzumab y ocrelizumab

Conclusiones.

El tratamiento del LNH se ha visto influenciado por el desarrollo de terapias biológicas.

En el futuro los agentes biológicos serán esenciales en la terapia del LNH para mejorar la calidad de vida y reducir las complicaciones a largo plazo en los sobrevivientes.

Por el momento el uso de estas drogas se limita a pacientes adultos o a LNH recaído/refractario

Con estas terapias target es muy posible que en el futuro se generen nuevos tratamientos en niños con diagnóstico reciente de LNH

Interfant- 06

Dr. Luis Aversa

Introducción

La Leucemia Linfoblástica Aguda infantil (LLA) es la neoplasia maligna más frecuente en pediatría, con una tasa de sobrevida libre de eventos (SLE) global de 75-85% según los protocolos de tratamiento utilizados. Diferentes factores de riesgo se han descripto, siendo la edad menor de 1 año al diagnóstico uno de los mismos con evolución agresiva de la enfermedad y menor SLE (35-45%). Este grupo denominado infantes, se caracteriza por una incidencia muy alta de reordenamientos del gen KMT2A (MLL) y coexpresión de marcadores mieloides. Se necesitan estudios multicéntricos, internacionales para lograr resultados significativos en cuanto a SLE y factores pronósticos en infantes. Por esta razón, se formó el grupo Interfant que abarca 18 grupos de estudios, nacionales e internacionales de todo el mundo. El protocolo Interfant-06, el estudio más grande realizado en la LLA en menores de 1 año de edad, evalúa si la consolidación con quimioterapia de tipo mieloide; es superior a la quimioterapia de consolidación linfoide, en la columna vertebral de la quimioterapia del protocolo Interfant estándar de dos años de duración. Los objetivos adicionales fueron determinar la relevancia pronóstica de los parámetros clínicos y biológicos, el papel del trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (SCT) y comparar los resultados del protocolo Interfant-06 versus el del Interfant-99.

Métodos

Se definieron tres grupos de riesgo: bajo riesgo (LR) - línea germinal KMT2A; alto riesgo (HR): reordenamiento de KMT2A más edad <6 meses, más recuento de glóbulos blancos (WBC)> 300 x 10 -9 /L o una mala respuesta a Prednisona; riesgo medio (MR): comprendía todos los demás casos con rearreglo de KMT2A. El tratamiento quimioterápico se extendió por dos años de acuerdo con el protocolo Interfant-99. En la fase de consolidación, a los casos de MR y HR se les administró el curso linfoide; IB en el grupo de control (dosis baja de araC, 6-MP, ciclofosfamida) versus dos cursos "mieloides" ADE (araC, daunorubicin, etopósido) y MAE (Mitoxantrona, araC, etopósido) en el grupo experimental. Todos los pacientes de HR fueron asignados para recibir trasplante alogénico de células progenitoras hematopoyéticas (SCT).

Después de junio de 2009, el SCT también se realizó en casos de MR con MRD ≥ 10 -4 al inicio de OCTADAD, ya que la actualización de Interfant-99 mostró un resultado muy pobre para este grupo de pacientes. Como Interfant-99 mostró diferencias en los resultados entre los grupos de Europa occidental/norteamericanos que iniciaron Interfant (países originales) frente a otros países que se unieron posteriormente, los análisis también se realizaron por separado en estos grupos.

Resultados

Se incluyeron 651 pacientes (167 LR, 320 MR, 164 HR). En los países originales, la SLE global (CI) a los 6 años y la tasa de supervivencia fueron 49.4 (2.5) y 62.1 (2.4) respectivamente, 6% (no significativamente) más altas que en el estudio Interfant-99. En los otros países, las tasas de y SLE global y supervivencia a 6 años fueron 39.0 (3.6) y 49.7 (3.7) respectivamente. El resultado de los pacientes tratados en los países originales fue significativamente mejor que en otros países debido a la menor tasa de muertes tóxicas y de enfermedad resistente. La SLE global a los 6 años y la supervivencia global de los 651 casos fueron 46.1 (2.1) y 58.2 (2.0) respectivamente.

La incidencia acumulativa (IC) de recaídas a los 6 años con ADE / MAE fue 47.5 (4.0), que no fue significativamente (p = 0.11) más baja que la de 54.9 (4.1) con IB. La tasa de muerte en RC (IC) a 6 años fue 10.2 % (2.4) con ADE / MAE versus 8.3% (2.2) con IB (p = 0.51). Estos resultados muestran que no hubo diferencias significativas en las tasas de SLE global a 6 años, 39.3 (4.0) y 36.8 (3.9) respectivamente.

La tasa de SLE a 6 años de los 164 pacientes (HR) fue de 20.9% (3.4) con la intención de usar SCT en todos los pacientes con HR; 76 de ellos recibieron SCT ya que muchos pacientes de HR tuvieron eventos muy tempranos. De los 23 pacientes (MR) con ERM ≥ 10 -4 antes de OCTADAD, 16 recibieron SCT; 4/23 están en RCC. En total, el 14,4% de los pacientes con MR/HR que recibieron SCT fallecieron por mortalidad relacionada con el trasplante.

Los casos con translocación t(4; 11) y t(11; 19) tuvieron una SLE significativamente menor que otros casos reordenados con KMT2A (p = 0,005). Los análisis de multivarianza identificaron al reordenamiento KMT2A, edad <6 meses, WBC ≥ 300 x 10 -9 /L y una mala respuesta a prednisona pero no CD10, el tipo de translocación MLL y el sexo, como predictores significativos de una menor SLE global en este grupo de LLA.

Conclusiones

La sobrevida global a 6 años en los países de Europa occidental/América del Norte es del 62%, un 12% más alta que en otros países participantes. Dos cursos de quimioterapia de tipo AML postinducción versus el curso IB no correlacionaron con una mejor SLE significativa. Los estudios pilotos actualmente exploran la posibilidad de agregar azacitidina y blinatumomab a la columna vertebral del protocolo Interfant para eventualmente mejorar la SLE global. Esto obliga a realizar un estudio clínico aleatorizado, multicéntrico internacional con estos fármacos en la LLA en infantes.

Citometría

Se realizó una reunión con citometristas de varios centros del país.

Los pacientes pediátricos se reportan al Grupo GATLA que pertenece al grupo Internacional BFM. Este grupo exige normativas de trabajo muy precisas para evaluar resultados robustos.

Se discutieron las exigencias del BFM ALLIC para participar y las posibilidades reales de los centros con mayor casuística pediátrica.

Discutimos las normas de trabajo a fin de mejorar la calidad de los estudios, siendo este ámbito óptimo para luego integrar con el resto del grupo clínico.

 Participación en el UKNEQAS, control de calidad externo.

  • Análisis de muestras de una nube que se analizan y se envía una devolución de los casos complejos.
  • Acreditación por centros referentes.
    El próximo protocolo contará con más puntos donde los estudios de Enfermedad Mínima Residual serán considerados de interés por lo que estas exigencias son cada vez más imperiosas

 

GRUPO DE ADULTOS

Con la presencia de 20 participantes pertenecientes al Hospital Italiano La Plata, Fundaleu, Cemic, Tornú , Rawson (San Juan) Iturraspe (Santa Fe), Perrando (Chaco, Centenario (Rosario) y Nobeltri.

Se evaluaron de acuerdo al programa:

Mieloma Múltiple

Coordinado por el Dr. Sebastián Yantorno, se presentaron los resultados del protocolo de 1º línea (01-MM-2012) Se plantearon propuestas para 2º y 3º línea.

Se comentó la experiencia piloto con enriquecimiento de células plasmáticas para FISH.

Se trabajará en unificar criterios de riesgo y cantidad de ciclos y la conducta de mantenimientos y/o consolidación del 01-MM-12

Se dará difusión al protocolo experimental del Tratamiento a SM de alto riesgo que poseen algunos centros en el país.

Linfomas

La Dra. Mónica Lombardo de Nobeltri presentó los resultados del Estudio de Farmacovigilancia Monitoreado con Rituximab en pacientes que padecen linfoma.

La Dra. Lorena Fiad realizó la propuesta de terapia con bendamustina y obinutuzumab en linfomas foliculares. R/R ensayando dos dosis de bendamustina.

Presentó una propuesta para linfoma primario mediastinal con R-DA -EPOCH

En Linfoma Hodgkin Astrid Pavlovsky comentó el protocolo LH05 y su situación para publicación y las nuevas normas para conseguirlo.

Plantea el desarrollo de Protocolo con Brentuximab en pacientes PET+ interino y como consolidación. Se analiza la factibilidad.

Leucemias Agudas

Hernán Dick y Luciana Ferrari, presentaron los protocolos de leucemia aguda LLA Aya.

Y LMA para pacientes entre 18 y 65 años.

Leucemias Crónicas

El GATLA patrocinará el protocolo argentino de suspensión terapéutica presentada por la Dra. Carolina Pavlovsky.

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