Título del estudio: Guía de Tratamiento 1-LPAP-18. Estudio para pacientes < 18 años con diagnóstico de Leucemia Promielocítica Aguda (LPA) “de novo” usando Trióxido de Arsénico (y Acido Trans Retinoico (ATRA).
ID: 1-LPAP-18
Coordinadoras: Dra. Alejandra Deana – Dra. Lorena Moran
Chairman GATLA/CLEHOP: Dr. Daniel Freigeiro
Diseño: Guía de buenas prácticas optimizado para los recursos disponibles en el país.
Fecha de inicio del estudio: Septiembre 2018
Introducción
La Leucemia Promielocítica Aguda (LPA) es una enfermedad muy rara, cuya incidencia varía según diferentes áreas geográficas. En los niños descendientes de hispanos o latinoamericanos su incidencia es de 15 -20% del total de LMA. Las más altas incidencias de LPA (>20% de las LMA diagnosticadas) se registraron en siete países: Irak, Paquistán, Italia,
Cuba, Nicaragua, Guatemala y Venezuela. En Brasil y Argentina representan el 15-20% de las LMA. Los países con LPA entre 15-20% de las LMA diagnosticadas pertenecen a Sud o Centroamérica, tales como Costa Rica, Chile, Bolivia,
Guatemala, Honduras y El Salvador.
La edad de presentación es similar a otros subtipos de LMA (9-12 años) siendo raros los reportes en el primer año de vida.
Los niños suelen presentarse más frecuentemente con hiperleucocitosis (35-45%) comparado con adolescentes y adultos (20-25%). También se expresa con mayor frecuencia la variante M3v (30%) y las isoformas bcr2 (25%) y bcr3 (37%) del PML/RARα, si bien la isoforma bcr1 es la más frecuente en todos los grupos etarios.
La LPA está caracterizada por la presencia a nivel molecular del Cromosoma 17q21 que involucra al gen receptor del Ácido Retinoico (RARα), el cual se fusiona al gen PML del Cromosoma 15 originando la t (15,17)(q22,q21). En una minoría de casos (<5%) el RARα se fusiona a un “partner” alternativo, Nucleofosmina (NPM1), resultando la traslocación t (15,17)(q35;q21). Este subtipo y el que involucra al NUMA, t (11,17)(q13; q21) son sensibles al ácido retinoico, mientras que las
LPA que involucran al PLZF y STAT5b como resultado de t (11,17)(q23;q21) y la deleción intersticial del Cr 17, respectivamente, son resistentes al ATRA.
Las estrategias de tratamiento para las LPA pediátricas son derivadas de protocolos de adultos. Existe evidencia que la combinación ATRA con ATO produce resultados superiores al ATO solo. Las conclusiones de los diferentes estudios demostraron que las ventajas de ATRA/ATO sobre la rama de ATRA/QMT se incrementaron con el tiempo y que hay un mayor y sostenido efecto antileucémico de ATRA/ATO en LPA.
El estudio presente de CLEHOP incluirá LPA de reciente diagnóstico en niños de edad entre 1-18 años, de bajo y alto riesgo según recuento leucocitario al inicio (> ó < 10.000/mm3), comparativo, de una rama con ATRA/ATO en Inducción y
Consolidación de 28 semanas similar al régimen que demostró excelentes resultados en adultos en APL0406, sin mantenimiento. El riesgo alto incluirá el uso de IDA en reemplazo del GO utilizado en otros estudios. El GATLA ha
decidido, dados los resultados obtenidos por otros grupos, utilizar el esquema de ATRA/ATO propuesto por CLEHOP.
Objetivos:
Objetivo Primario:
Mejorar los resultados obtenidos en pacientes con LPA “de novo” en cuanto a la Sobrevida Libre de Evento (SLE) y Sobrevida Global (SV), tratados con la combinación ATRA/ATO.
Objetivos Secundarios:
1. Comparar niveles de RC, SLE y SV con respecto a los datos históricos del grupo.
2. Evaluar y comparar niveles de toxicidad entre el tratamiento histórico y ATO/ATRA.
Estratificación de grupos de riesgo:
Se consideran dos grupos de acuerdo a riesgo (Clasificación de Sanz):
1. Riesgo Standard (RS): ATO + ATRA
2. Riesgo Alto (RA): ATO + ATRA + Antraciclinas
Criterios de inclusión y exclusión
Criterios de inclusión
1. Edad menor de 18 años al diagnóstico.
2. Los pacientes deben tener un diagnóstico de LPA “de novo”. Se debe realizar estudio de citomorfología de Médula Ósea o sangre periférica, siendo preferible el de Médula Ósea. Se deben realizar estudios de citometría de flujo, detección del
PML por inmunofluorescencia (opcional). Es mandatoria la confirmación del gen de fusión PML/RARα, NPM1/RAR o NUMA/RAR por RT-PCR o demostración de la t(15,17) por estudio citogenético o FISH. Para evitar retardo en el comienzo
del tratamiento y por tratarse de una emergencia hematológica, el paciente debe iniciar dentro de las primeras 24 hs, la terapia correspondiente ante la sospecha diagnóstica por morfología y no esperar hasta que se obtengan los resultados de los estudios genéticos o moleculares.
3. Si se sospecha enfermedad o compromiso del SNC, puede realizarse una TAC o RNM, siendo el paciente elegible para el estudio.
4. Terapia Previa: los pacientes pueden recibir hasta 5 días de pretratamiento con ATRA hasta que se inicie el protocolo. Asimismo pueden recibir tratamiento con hidroxiurea y/o esteroides.
5. Se pueden incluir pacientes con creatinina sérica con un aumento < 2 veces el límite superior para la edad del paciente.
6. Se pueden incluir pacientes con aumentos de Bilirrubina sérica o transaminasas hepáticas que no sean superiores a 3 veces el valor normal.
7. Consentimiento y asentimiento (en caso de corresponder) escrito firmado (de acuerdo a legislación vigente)
Criterios de exclusión:
1. LPA secundaria (quimio o radioterapia).
2. Presencia de otros tumores malignos activos concomitantes.
3. Pacientes sin confirmación del rearreglo del gen de fusión PML/RARα, NPM1/RAR o NUMA/RAR en el citogenético o en estudio molecular o con presencia del gen de fusión PLZF/RAR.
4. Anormalidades en ECG:
a. Pacientes con diagnóstico preexistente de Síndrome de QT prolongado
b. Pacientes con un QTc basal de >450mseg. Se debe usar la fórmula de Bazett para medir el intervalo QT corregido (intervalo QT en mseg dividido por la raíz cuadrada del intervalo RR en mseg)
c. Pacientes con historia o presencia de taquiarritmia ventricular o atrial significativa
d. Pacientes con bloqueo de rama derecha más hemibloqueo anterior izquierdo, se excluyen los bloqueos bifasciculares
5. Pacientes que hayan recibido tratamiento con cualquier otra quimioterapia citotóxica previa al inicio del protocolo.
6. Mujeres embarazadas o que han decidido mantener la lactancia materna.
CENTROS DE ARGENTINA
Clínica del Niño de Quilmes, Provincia de Bs. As.
Hospital Italiano Regional del Sur, Provincia de Bs. As.
Hospital de niños sor María Ludovica, Provincia de Bs. As.
Hospital Nacional Prof. A. Posadas, Provincia de Bs. As.
Hospital Interzonal General Dr. J. Penna, Provincia de Bs. As.
Hospital Materno Infantil de San Isidro, Provincia de Bs. As.
Hospital de Niños Ricardo Gutiérrez, CABA
Hospital General de Niños P. de Elizalde, CABA
Clínica Privada Vélez Sarsfield, Córdoba
Hospital Materno infantil San Roque, Entre Ríos
Hospital Dr. H. Notti, Mendoza
Hospital Pediátrico Dr. F. Barreyro, Misiones
Clínica Pediátrica San Lucas, Neuquén
Sanatorio Juan XXIII, Río Negro
Hospital Provincial de Rosario, Santa Fe
Hospital de Niños V. J. Vilela, Santa Fe
CENTROS DE BRASIL
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